Acidurie Glutarique de type 1

 Qu’est-ce qu’une maladie génétique ?

Les maladies génétiques sont des maladies dues à une ou plusieurs anomalies sur un ou plusieurs chromosomes qui sont transmises à la descendance et qui entraînent un défaut de fonctionnement de cellules précises de l’organisme.
Les cellules biologiques fabriquent des protéines dont la structure est déterminée par le code génétique. Si le gêne est altéré, il entraîne la cellule dans un dysfonctionnement, qui peut se révéler, à tout âge de la vie, avec l’expression d’une maladie.

Qu’est-ce qu’une maladie orpheline ?

Une maladie orpheline est une maladie rare touchant moins d’une personne sur 2000. L’Organisation Mondiale de la Santé (l’OMS) a recensé 5000 maladies rares dans le monde en 1995. Les scientifiques parlent aujourd’hui de 8000 pathologies. Selon les cas, une maladie orpheline concerne de quelques personnes à plusieurs milliers de personnes.
80% des maladies orphelines sont d’origine génétique et elles sont généralement héréditaires. Elles peuvent être également le fruit de mutations spontanées sans qu’aucune forme familiale n’ait été rencontrée préalablement.
Nombreuses et complexes, elles sont méconnues du corps médical et des administrations de santé.

Les maladies orphelines en quelques mots :
-          8000 pathologies dans le monde
-          4 millions de personnes touchées en France
-          25 millions en Europe
-          un déficit de la recherche et de la prise en charge médico-sociale

 source ORPHANET :
http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=FR&data_id=3564&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=acidurie-glutarique&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&maladie(s)/groupes%20de%20maladies=Deficit-en-glutaryl-CoA-deshydrogenase--Acidurie-glutarique-type-1-&title=Deficit-en-glutaryl-CoA-deshydrogenase--Acidurie-glutarique-type-1-&search=Disease_Search_Simple

Qu’est-ce que l'acidurie glutarique de type 1 ?

L'acidurie glutarique de type 1 est une maladie neurométabolique rare qui se transmet génétiquement. On estime qu'il y a un nouveau cas sur 50 000 naissances.
Sur le plan clinique, l'AG1 est à l'origine d'un tableau clinique extrêmement variable d'un enfant à un autre, au sein d'une même famille, et également dans le temps. Pendant les premiers mois de vie, la maladie est silencieuse avec une augmentation progressive du périmètre crânien associée à un retard à la tenue de la tête contrastant avec un bon éveil de l'enfant.
Lors de la dégradation des protéines, il existe un stade où le produit obtenu se nomme acide glutarique. Chez les personnes non malades, cet acide glutarique est dégradé pour se transformer en nutriment nécessaire au corps humain. Chez les AG1, une grande partie de l'acide glutarique n'est pas dégradée et se stocke alors dans les muscles du malade. C'est ce produit qui, libéré dans le corps, provoque la destruction cérébrale et le handicap. Pour la majorité des enfants, cet épisode arrive entre 6 mois et 1 an, on parle alors de décompensation. La libération se fait lorsque la personne a besoin d'utiliser ses muscles comme source d'énergie, lors d'une gastro-entérite ou d'une fièvre importante par exemple. C'est pourquoi il faut enrayer le plus rapidement par des traitements ou des perfusions ce besoin d'énergie.
A la suite de cette décompensation, l'enfant reprend des progrès mais garde de façon très variable des séquelles motrices qui sont à l'étendue des lésions cérébrales. La gravité va d'un polyhandicap sévère avec une autonomie réduite, à des enfants ou adultes présentant une dystonie très modérée, parfois localisée sur une zone, des myoclonies (petites contractions musculaires brèves et localisées).
On ne peut pas guérir cette maladie m ais la traiter par des médicaments et un régime pauvre en protéines.

Plus de précisions ci-dessous avec un texte de Dr S. KÖLKER et Pr G.F. HOFFMANN (juin 2003) et des compléments du Dr N. BAHI-BUISSON     

L’acidurie glutarique de type I est une maladie neurométabolique rare de transmission autosomique récessive, due à des mutations sur le gène codant pour la glutaryl-CoA déshydrogénase ; son incidence est estimée à 1/50 000 nouveau-nés caucasiens. Le gène est localisé sur le chromosome 19p13.2.
Elle est liée au déficit en glutaryl-Coenzyme A (CoA) déshydrogénase qui est une enzyme mitochondriale primordiale dans la voie catabolique commune aux acides aminés suivants : L-tryptophane, L-lysine et L-hydroxylysine ; elle catalyse la transformation du glutaryl-CoA en crotonyl-CoA. Ce déficit expose l’enfant à une intoxication endogène par l'acide glutarique. Celui-ci est produit dans les situations de catabolisme protéïque.
Sur le plan biochimique, cette pathologie est caractérisée par l'accumulation d'acides glutariques bicarboniques, d'acides 3-hydroxyglutariques et glutaconiques, et de glutaryl carnitine.
Sur le plan clinique, l’AG1 est à l’origine d’un tableau clinique extrêmement variable d’un enfant à un autre, au sein d’une même famille, et également dans le temps. Pendant les premiers mois de vie, la maladie est silencieuse avec une macrocranie progressive associée à un retard à la tenue de tête contrastant avec un bon éveil de l’enfant.
La maladie décompense habituellement à l’occasion d’un épisode infectieux, ou d’un épisode qualifié de « catabolisme » qui associe une fièvre, des vomissements, une anorexie, pendant une période de vulnérabilité où le cerveau se développe, généralement entre l'âge de 6 et 12 mois. Cette décompensation aigüe à l’origine de lésions cérébrales bilatérales principalement striatales par un mécanisme excitotoxique. A l’examen clinique, on retrouve précocement une hypotonie massive, des mouvements anormaux graves, par exemple, une dyskinésie et une dystonie.
Le diagnostic repose sur l’analyse des acides organiques présents dans l'urine chez les patients pendant la phase de décompensation. Sinon, une analyse de l'acylcarnitine sur des gouttes de sang néonatal peut être réalisée dans les programmes de dépistage néonatal.
A la suite de cette encéphalopathie aigüe, l’enfant reprend des progrès mais garde de façon très variable des séquelles motrices qui sont en relation avec l’étendue des lésions cérébrales. La gravité va d’un polyhandicap sévère avec une autonomie réduite, à des enfants ou adultes présentant une dystonie très modérée, parfois focale, des myoclonies ou une chorée.
L’objectif du travail des Dr BAHI-BUISSON et ROZE est d’établir en France la variabilité du spectre des anomalies cliniques présentées par les patients AG1, et de rechercher des critères prédictifs de sévérité, sur l’histoire clinique, âge de la décompensation, sévérité et/ou nombre de décompensation, les données biochimiques, génétiques, et les lésions radiologiques.
Le traitement repose principalement sur une prise en charge métabolique comportant un régime alimentaire adapté, un apport complémentaire en carnitine, et les maladies intercurrentes traitées rapidement ; cela permet, comme démontré, d'empêcher les lésions neuronales aiguës chez la plupart des enfants atteints.
Le régime hypoprotidique exclut de l’alimentation des enfants AG1 tous les aliments riches en protéines : la viande, le poisson, les œufs, les farines et leurs dérivés (pain, biscuits, gâteaux). De nombreux autres aliments tels les légumes secs sont interdits ou limités (pommes de terre, riz et la plupart des autres légumes).
Les signes indiquant que l’enfant est en mauvais équilibre métabolique et risque une décompensation de sa maladie peuvent être essentiellement digestifs (vomissements, diarrhée, anorexie, nausées) et/ou neurologiques (troubles de la vigilance, somnolence, troubles du comportement, tremblements, mouvements anormaux, ...). Les accès de décompensation peuvent entraîner un coma et évoluer rapidement vers le décès ou entraîner un risque de séquelles neurologiques graves si un traitement adapté n’est pas rapidement mis en route.
Afin de prévenir ces accès, le régime hypoprotidique doit être très rigoureusement appliqué. Des traitements complémentaires (carnitine, riboflavine) aident à éliminer l’acide glutarique et doivent être associés. Régime et traitement ne doivent jamais être modifiés sans un avis médical spécialisé.
Les circonstances qui peuvent entraîner une décompensation aigüe sont d’une part les écarts de régime avec consommation excessive de protéines, d’autre part et surtout les états de catabolisme qui entraînent une production endogène de dérivés toxiques : soit lors d’une maladie infectieuse intercurrente (toutes les causes de fièvre) soit en cas d’anorexie ou de vomissements entraînant un état de jeûne et une carence d’apport calorique.
Dans ces circonstances à risque de catabolisme (fièvre, vomissements, diarrhée, chirurgie, ...), l’apport de protéines alimentaires doit être diminué voire totalement arrêté (régime d’urgence) et les doses de carnitine doivent être doublées. Si l’enfant ne mange pas ou mange mal, une nutrition entérale par gavage gastrique à débit constant sur 24 heures doit être débutée en veillant à apporter un apport calorique suffisant sous forme exclusivement glucido-lipique. Si l’enfant vomit, il doit être perfusé dans l’attente du transfert vers un service spécialisé dans la prise en charge des maladies métaboliques.
La prise en charge comporte également une prise en charge du polyhandicap, en particulier des mouvements anormaux. Cette prise en charge n’est pas encore bien standardisée et l’objectif du travail des Drs BAHI-BUISSON et ROZE est d’établir le spectre des anomalies neurologiques pour adapter les traitements médicamenteux. Les enfants sont également suivis en kinésithérapie motrice, en ergothérapie et orthophonie pour favoriser au mieux la rééducation neuromotrice. Les appareillages sont également adaptés aux besoins des enfants, siège moulé, attelles, corset.

Pour en savoir plus...

guideline 2011

Orphanet Le portail des maladies rares et des médicaments orphelins

Ma.M.E.A. Centre de Référence Maladies Métaboliques

SFEIM Société Française pour l'Etude des Erreurs Innées du Métabolisme

Alliances des Maladies Rares dont nous sommes "association membre" depuis 2011

Rencontres Médicales

PREMIERE RENCONTRE EN 2006 avec le Dr Bahi-Buisson (neurologue à l'hôpital Necker de Paris)

En 2006, le Docteur Nadia Bahi- Buisson, qui suivait certains de nos enfants, a souhaité commencer une étude sur la maladie et regrouper les informations sur chaque famille. Voici les témoignages et impressions de quelques familles :
Impression de la famille d'Albin : Albin était tout petit et l'annonce de la maladie ne datait que de quelques mois lorsqu'ils ont reçu cette information précisant qu'un médecin souhaitait voir des patients AG1 par groupe pour commencer un recueil d'informations. Ils ne mesuraient pas encore l'importance de cette convocation, et ont suivi l'enthousiasme des autres familles qui attendaient ces recherches sur la maladie depuis un certain nombre d'années. Ce rendez-vous fut l'occasion de rencontrer la famille d'Anaïs, Romain et Guillaume. Ils ont apprécié pendant la consultation d'être tous ensemble dans la même pièce, chacun à tour de rôle a évoqué tout l'historique de la maladie. Pour eux, c'était beaucoup plus facile de se remémorer, tout était frais dans leur tête.
Impression de la famille de Romain : Quand le docteur Bahi Buisson les a contactés pour faire une étude sur Romain et tous les enfants atteints d'AG1, ils ont pensé : enfin quelqu'un qui s'intéresse à l'AG1 !!! C'est avec grand plaisir qu'ils sont montés à Paris. Ils ont été vraiment très bien accueillis. 
Impression de la famille d'Anaïs : Au cours de l'hospitalisation d'Anaïs, en 2005, ils ont souhaité rencontrer la neurologue du service et Nadia est arrivée. L'impression a été excellente dès son arrivée, elle a immédiatement considéré Anaïs comme une personne et non comme une AG1 à observer. Elle l'a auscultée et lui a parlé gentillement, sans la brusquer. Anaïs a fait une différence dès le départ entre elle et les autres (équipe soignante). Elle s'est laissée faire, n'a pas pleuré, ce qui est exceptionnel à Necker, car elle ne s'y sent pas en sécurité. Nadia l'a donc auscultée puis s'est assise à côté d'elle et l'a regardée. Ils ont eu l'impression qu'il se passait quelque chose pour la première fois : quelqu'un s'intéressait aux difficultés d'Anaïs dues à son handicap. Elle leur a alors dit "qu'on ne pouvait pas la laisser dans cet état là", que ça se voyait qu'elle était bien intellectuellement, qu'elle voulait communiquer. Elle leur a alors dit "qu'il fallait l'aider" et qu'elle allait chercher. La maman d'Anaïs se souvient de cet instant comme si c'était hier et l'émotion est toujours présente pour eux. Ce fut un moment très fort, le départ de tous leurs espoirs et cela s'est confirmé quand elle a rappelé quelques mois plus tard. Depuis la neuro de Nantes s'est rapprochée d'Anaïs. Mais pour eux Nadia fait et fera partie à jamais de l'histoire d'Anaïs. 
Impression de la famille d'Anne : Anne et sa maman ont très bien vécu cette consultation. Elles attendaient ce rendez-vous depuis si longtemps (car avant le contact avec Sophie, maman de Romain, ils pensaient être les seuls). Pour Anne, le but était bien évidemment de pouvoir vivre encore mieux mais aussi de pouvoir aider les autres personnes atteintes de quelque manière que ce soit. Anne a donc participé à tous les exercices avec intérêt et enthousiasme et avec beaucoup d'humour. Ils communiquent actuellement par mails.

DEUXIEME RENCONTRE EN 2010 : Compte rendu de la réunion du 06/05/2010 Necker

Restitution du travail engagé par les DR  Bahi Buisson et le DR Roze sur les mouvements involontaires chez les AG1, restitution présentée par le DR Bahi -Buisson.

L'étude a porté sur 16 personnes atteintes d'AG1 de l'âge de 9 mois à 26 ans.
L'observation a permis de noter la présence quasi constante d'une macrocéphalie qui s'installe progressivement dans les premiers mois de vie. Aujourd'hui, les médecins tentent de faire passer le message que lorsqu'il y a ce type de macrocéphalie, il faut tester l'enfant pour l'acidurie glutarique de type 1. Cette macrocéphalie s'accompagne d'une atteinte des espaces sous arachnoïdiens à l'I.R.M. Cette atteinte est une des caractéristiques constantes de l'ag1.
C'est l'atteinte des noyaux gris qui est directement responsable de la dystonie.
La dystonie peut être très présente à différents grades, de presque indétectable à très handicapante, mais c'est aussi une constante chez les patients. Elle s'accompagne d'une hypotonie axiale.
Sur les 16 patients testés, 4 n'avaient jamais fait de crise aigue.
L'intervention des cytokines lors des décompensations a été démontrée, elles sont libérées par le facteur stress (gastro, fièvre..) déclenchant la crise. Le mécanisme n'est donc pas dû qu'à la libération en masse d'acide glutarique.
Les mouvements anormaux sont présents au repos mais sont très accentués dès qu'il y a une intention de mouvements volontaires où la présence d'un stress.
La face est toujours atteinte ce qui a entraîné pour 6 des enfants étudiés une gêne suffisante à l'alimentation pour entraîner la pose d'une gastrostomie.
Avant 6 ans, les enfants présentent une plus grande mobilité, des rigidités apparaîtraient en grandissant sans pour autant améliorer les mouvements volontaires.
1 enfants sur 2 est en fauteuil roulant, pour les autres la marche a été acquise avec du retard en moyenne: 19,5 mois.
Il n'y a pas de corrélation entre le degré d'atteinte des noyaux gris et le degré de handicap, ni entre le taux d'acide glutarique excrété par les urines et le taux de handicap. On ne peut donc pas prédire du développement d'un enfant.
Aujourd'hui, l'arsenal thérapeutique pour gérer ces mouvements anormaux est très restreint. Aucun nouveau médicament n'est à l'étude.
De même il n'existe pas de médicament permettant de prévenir les troubles neurologiques chez les enfants n'ayant pas décompensés.
Les neurochirurgiens estiment qu'il y a aujourd'hui trop de risque à tenter une stimulation profonde, le cerveau étant abîmé. L'évolution de la technique pourra peut être un jour nous être bénéfique.
La présence de mouvements oculaires anormaux est connue mais il est difficile de faire la part des choses entre le mouvement oculaire pathologique et celui entraîné par la dystonie généralisée, toutefois une rééducation de type orthoptique reste utile.
Au niveau neurologique, on peut se poser la question aujourd'hui du moment adéquat (bénéfice/risque) pour démarrer les neuroleptiques, en quantité de molécules différentes à tester mais aussi en concentration pour éviter de se retrouver très tôt dans une impasse thérapeutique due au trop faible nombre de médicaments existants.
Le nombre de cas est trop faible pour ne pas essayer toutes les pistes qui permettraient de diminuer ou soulager ces mouvements, régime hypoprotidique, protoxyde d'azote, toxine botulique...
Il serait intéressant lorsqu'un médecin note une influence bénéfique de ces traitements, qu'il le transmette au plus grand nombre.
En conclusion, il y a trop peu de cas et de recul pour aboutir à des résultats concluants et satisfaisants.
L'idéal sera de suivre ces enfants tous les 2 à 3 ans pour suivre leur évolution et avoir une base de travail et comparaison solide.

TROISIEME RENCONTRE EN 2011 :

Une rencontre est prévue le 12 septembre 2011 sur Paris avec plusieurs médecins de différentes régions de France qui suivent des AG1 afin :
- d'entamer ensemble une réflexion sur l'Acidurie Glutarique de Type 1 (mouvements parasites, régimes, ...)
- d'échanger et d'apprendre sur les expériences de chacun,
- de transmettre leurs observations,
- de faire un point sur les différents modes de suivi, de traitements neurologiques et de régimes alimentaires (hypoprotidique / hypolysine),
- d'aborder la question sur la possibilité d'un dépistage à la naissance.

Et tout ceci afin d'obtenir peut être un jour une cohérence nationale pour la prise de charge de l'Acidurie Glutarique de Type 1.