Définitions


Qu’est-ce qu’une maladie génétique ?

Les maladies génétiques sont des maladies dues à une ou plusieurs anomalies sur un ou plusieurs chromosomes qui sont transmises à la descendance et qui entraînent un défaut de fonctionnement de cellules précises de l’organisme.
Les cellules biologiques fabriquent des protéines dont la structure est déterminée par le code génétique. Si le gêne est altéré, il entraîne la cellule dans un dysfonctionnement, qui peut se révéler, à tout âge de la vie, avec l’expression d’une maladie.


Qu’est-ce qu’une maladie orpheline ?

Une maladie orpheline est une maladie rare touchant moins d’une personne sur 2000. L’Organisation Mondiale de la Santé (l’OMS) a recensé 5000 maladies rares dans le monde en 1995.
Les scientifiques parlent aujourd’hui de 8000 pathologies. Selon les cas, une maladie orpheline concerne de quelques personnes à plusieurs milliers de personnes.
80% des maladies orphelines sont d’origine génétique et elles sont généralement héréditaires.
Elles peuvent être également le fruit de mutations spontanées sans qu’aucune forme familiale n’ait été rencontrée préalablement.
Nombreuses et complexes, elles sont méconnues du corps médical et des administrations de santé.
Les maladies orphelines en quelques mots :

  • 8000 pathologies dans le monde
  • 4 millions de personnes touchées en France
  • 25 millions en Europe
  • un déficit de la recherche et de la prise en charge médico-sociale

Source ORPHANET


Qu’est-ce que l’Acidurie Glutarique de type 1 ?

L’Acidurie Glutarique de type 1 est une maladie neurométabolique rare qui se transmet génétiquement. On estime qu’il y a un nouveau cas sur 50 000 naissances.
Sur le plan clinique, l’AG1 est à l’origine d’un tableau clinique extrêmement variable d’un enfant à un autre, au sein d’une même famille, et également dans le temps. Pendant les premiers mois de vie, la maladie est silencieuse avec une augmentation progressive du périmètre crânien associée à un retard à la tenue de la tête contrastant avec un bon éveil de l’enfant.
Lors de la dégradation des protéines, il existe un stade où le produit obtenu se nomme acide glutarique. Chez les personnes non malades, cet acide glutarique est dégradé pour se transformer en nutriment nécessaire au corps humain. Chez les AG1, une grande partie de l’acide glutarique n’est pas dégradée et se stocke alors dans les muscles du malade. C’est ce produit qui, libéré dans le corps, provoque la destruction cérébrale et le handicap. Pour la majorité des enfants, cet épisode arrive entre 6 mois et 1 an, on parle alors de décompensation. La libération se fait lorsque la personne a besoin d’utiliser ses muscles comme source d’énergie, lors d’une gastro-entérite ou d’une fièvre importante par exemple. C’est pourquoi il faut enrayer le plus rapidement par des traitements ou des perfusions ce besoin d’énergie.
A la suite de cette décompensation, l’enfant reprend des progrès mais garde de façon très variable des séquelles motrices qui sont à l’étendue des lésions cérébrales. La gravité va d’un polyhandicap sévère avec une autonomie réduite, à des enfants ou adultes présentant une dystonie très modérée, parfois localisée sur une zone, des myoclonies (petites contractions musculaires brèves et localisées).
On ne peut pas guérir cette maladie mais la traiter par des médicaments et un régime pauvre en protéines.

Plus de précisions ci-dessous avec un texte de Dr S. KÖLKER et Pr G.F. HOFFMANN (Juin 2003) et des compléments du Dr N. BAHI-BUISSON

L’Acidurie Glutarique de type 1 est une maladie neurométabolique rare de transmission autosomique récessive, due à des mutations sur le gène codant pour la glutaryl-CoA déshydrogénase ; son incidence est estimée à 1/50 000 nouveau-nés caucasiens. Le gène est localisé sur le chromosome 19p13.2.
Elle est liée au déficit en glutaryl-Coenzyme A (CoA) déshydrogénase qui est une enzyme mitochondriale primordiale dans la voie catabolique commune aux acides aminés suivants : L-tryptophane, L-lysine et L-hydroxylysine ; elle catalyse la transformation du glutaryl-CoA en crotonyl-CoA. Ce déficit expose l’enfant à une intoxication endogène par l’acide glutarique. Celui-ci est produit dans les situations de catabolisme protéïque.
Sur le plan biochimique, cette pathologie est caractérisée par l’accumulation d’acides glutariques bicarboniques, d’acides 3-hydroxyglutariques et glutaconiques, et de glutaryl carnitine.
Sur le plan clinique, l’AG1 est à l’origine d’un tableau clinique extrêmement variable d’un enfant à un autre, au sein d’une même famille, et également dans le temps. Pendant les premiers mois de vie, la maladie est silencieuse avec une macrocranie progressive associée à un retard à la tenue de tête contrastant avec un bon éveil de l’enfant.
La maladie décompense habituellement à l’occasion d’un épisode infectieux, ou d’un épisode qualifié de « catabolisme » qui associe une fièvre, des vomissements, une anorexie, pendant une période de vulnérabilité où le cerveau se développe, généralement entre l’âge de 6 et 12 mois. Cette décompensation aigüe à l’origine de lésions cérébrales bilatérales principalement striatales par un mécanisme excitotoxique. A l’examen clinique, on retrouve précocement une hypotonie massive, des mouvements anormaux graves, par exemple, une dyskinésie et une dystonie.
Le diagnostic repose sur l’analyse des acides organiques présents dans l’urine chez les patients pendant la phase de décompensation. Sinon, une analyse de l’acylcarnitine sur des gouttes de sang néonatal peut être réalisée dans les programmes de dépistage néonatal.
A la suite de cette encéphalopathie aigüe, l’enfant reprend des progrès mais garde de façon très variable des séquelles motrices qui sont en relation avec l’étendue des lésions cérébrales. La gravité va d’un polyhandicap sévère avec une autonomie réduite, à des enfants ou adultes présentant une dystonie très modérée, parfois focale, des myoclonies ou une chorée.

L’objectif du travail des Dr BAHI-BUISSON et ROZE est d’établir en France la variabilité du spectre des anomalies cliniques présentées par les patients AG1, et de rechercher des critères prédictifs de sévérité, sur l’histoire clinique, âge de la décompensation, sévérité et/ou nombre de décompensation, les données biochimiques, génétiques, et les lésions radiologiques.
Le traitement repose principalement sur une prise en charge métabolique comportant un régime alimentaire adapté, un apport complémentaire en carnitine, et les maladies intercurrentes traitées rapidement ; cela permet, comme démontré, d’empêcher les lésions neuronales aiguës chez la plupart des enfants atteints.
Le régime hypoprotidique exclut de l’alimentation des enfants AG1 tous les aliments riches en protéines : la viande, le poisson, les œufs, les farines et leurs dérivés (pain, biscuits, gâteaux). De nombreux autres aliments tels les légumes secs sont interdits ou limités (pommes de terre, riz et la plupart des autres légumes).
Les signes indiquant que l’enfant est en mauvais équilibre métabolique et risque une décompensation de sa maladie peuvent être essentiellement digestifs (vomissements, diarrhée, anorexie, nausées) et/ou neurologiques (troubles de la vigilance, somnolence, troubles du comportement, tremblements, mouvements anormaux, …). Les accès de décompensation peuvent entraîner un coma et évoluer rapidement vers le décès ou entraîner un risque de séquelles neurologiques graves si un traitement adapté n’est pas rapidement mis en route.
Afin de prévenir ces accès, le régime hypoprotidique doit être très rigoureusement appliqué. Des traitements complémentaires (carnitine, riboflavine) aident à éliminer l’acide glutarique et doivent être associés. Régime et traitement ne doivent jamais être modifiés sans un avis médical spécialisé.
Les circonstances qui peuvent entraîner une décompensation aigüe sont d’une part les écarts de régime avec consommation excessive de protéines, d’autre part et surtout les états de catabolisme qui entraînent une production endogène de dérivés toxiques : soit lors d’une maladie infectieuse intercurrente (toutes les causes de fièvre) soit en cas d’anorexie ou de vomissements entraînant un état de jeûne et une carence d’apport calorique.
Dans ces circonstances à risque de catabolisme (fièvre, vomissements, diarrhée, chirurgie, …), l’apport de protéines alimentaires doit être diminué voire totalement arrêté (régime d’urgence) et les doses de carnitine doivent être doublées. Si l’enfant ne mange pas ou mange mal, une nutrition entérale par gavage gastrique à débit constant sur 24 heures doit être débutée en veillant à apporter un apport calorique suffisant sous forme exclusivement glucido-lipique. Si l’enfant vomit, il doit être perfusé dans l’attente du transfert vers un service spécialisé dans la prise en charge des maladies métaboliques.
La prise en charge comporte également une prise en charge du polyhandicap, en particulier des mouvements anormaux. Cette prise en charge n’est pas encore bien standardisée et l’objectif du travail des Drs BAHI-BUISSON et ROZE est d’établir le spectre des anomalies neurologiques pour adapter les traitements médicamenteux. Les enfants sont également suivis en kinésithérapie motrice, en ergothérapie et orthophonie pour favoriser au mieux la rééducation neuromotrice. Les appareillages sont également adaptés aux besoins des enfants, siège moulé, attelles, corset.